De Quervain Tiroiditi ( Subakut Granülomatöz Tiroidit )

Subakut granülomatöz tiroidit (SGT) de Quervain tiroiditi, dev hücre tiroiditi, psödogranülomatöz tiroidit, psödotüberküloz tiroidit, subakut ağrılı tiroidit, ağlayan tiroidit ve subakut tiroidit gibi birçok klinik eşanlamlı isimle de anılan tiroidin nonsüpüratif enflamasyonudur. Hastalık ilk kez Fritz de Quervain tarafından 1904 yılında tanımlanmıştır. De Quervain etkilenen hastaların tiroidlerinde dev hücreleri ve granülomatöz tipteki histopatolojik değişiklikleri ortaya koymuştur. Hastalar genellikle tiroid bezin tek taraflı büyümesi ve şiddetli bir ağrıyla hekime baş vururlar. Ancak bu durum kural değildir; ağrı her hastada bulunmayabilir (ağrısız tiroidit) ve bazı hastalarda tiroidin her iki lobu da tutulabilir. Kendi kendini sınırlayan bu hastalıkta süpürasyon gelişmez. Ağrılı tiroidin en sık nedeni olup klinik tiroid anormalliklerinin %5’ ini oluşturur. Diğer tiroid rahatsızlıklarında olduğu gibi en yüksek insidans dördüncü ve beşinci dekadlardadır ve kadınlarda erkeklerden daha sıklıkla görülür.

Etiyoloji

Otoimmün nitelikteki subakut lenfositik tiroiditin (SLT) tersine SGT tiroid bezinin muhtemelen viral enfeksiyonuna bağlı gelişen nonsüpüratif bir enflamasyondur ve sıklıkla üst solunum yolu enfeksiyonlarını izler. Hastalığın viral etyolojisi ile ilgili görüş ilk kez 1952 yılında Farser ve Harrison tarafından ileri sürülmüştür. Daha sonra bu görüşü destekleyen bir çok çalışma yayınlanmıştır. SGT hastalarında viral inklüzyon cisimcikleri saptanamamış olmakla birlikte koksakivirüs, adenovirüs, influenza virüsü, kabakulak virüsü, kızamık virüsü ve Epstein-Barr virüsü için spesifik antikor titrelerinde artışlar saptanmıştır. Etken virüs etkilenen tiroid dokusunun kültürü (kızamık) ve serumda antikor titrelerinin yükselmesi ile ortaya konabilmektedir.
Bir çok araştırmacı SGT patogenezinde otoimmünitenin rolü üzerinde durmuştur. Otoimmün etyolojiyi tiroid peroksidaz, tiroglobulin ve TSH reseptöre karşı gelişen antikorların titresinde yükselme ve T lenfositlerin tiroid antijenine karşı hassaslaşması destekler. Ancak, tiroid otoantikorları hastaların az bir kısmında ve sıklıkla geçici olarak yükselmektedir. Hastalığın iyileşmesinden sonra birkaç ay içinde kayboldukları saptanmıştır. Tamai ve arkadaşları SGT olgularının %3’ ünde ve hastalığın hipotiroidi fazında TSH reseptör antikorlarını saptamışlardır. Tiroid otoantikorlarındaki yükselme hastalığın akut fazında görülebilmektedir ve muhtemelen primer olaydan çok enflamasyon süresinde tiroid bezinden antijen salınımına sekonder gelişmektedir.
SGT için açık bir genetik eğilim vardır ve bu eğilim HLA-Bw35 ile ilgilidir. HLA-Bw35 molekülü SGT gelişmesinde rol oynayan enfeksiyon ajanlarına (muhtemelen bir virüs) karşı kişileri genetik olarak duyarlılaştırmakta ve immün yanıtı büyük ölçüde artırmaktadır. HLA-Bw35 beyaz ve sarı ırktan hastaların 2/3’ ünde saptanmıştır. Bununla birlikte Hollanda’ da bir kasabada 12 hastalık atipik SGT epidemisinde sadece 1 hastada HLA-Bw35,  5 hastada ise HLA-B15/62 11 saptanmıştır. Ağrılı tiroid ise 12 hastanın sadece 2’ sinde izlenmiştir.
SGT kendini sınırlayabilen bir hastalıktır ve mevsimsel ve coğrafik özellikler taşır.

Patoloji

Tiroid bezin bir lobu total veya fokal olarak büyümüştür. Bazen her iki lobun büyüdüğü görülür. Tiroidin etkilenen bölümü çevre dokulara hafif yapışıklıklar gösterebilir. Tiroid bezin etkilenen bölgesinde yüzeyin ve kesitinin makroskopik görünümünde vaskülaritenin azaldığı ve sağlıklı tiroide göre daha beyazımsı bir renkte olduğu görülür. SGT’ nin patolojisinde primer olay foliküler epitel hücrelerinin proliferasyonu ve polinükleer dev hücreler nedeniyle foliküllerin parçalanmasıdır. Dev hücreler muhtemelen makrofajların füzyonu ile oluşur ve kolloid çevresinde fagositik bir görünüm sergiler. Parçalanmış folliküllerin yerini lenfositik infiltrasyon ile karakterize fibröz doku alır ve yer yer folliküler rejenerasyon alanları görülür. Hastalığın erken evresinde yıkılmış folliküller ve polimorfik dev hücreler, ileri evresinde ise fibröz doku gelişimine eşlik eden, küçük yenilenen folliküller görülür (Şekil 1). Hastalık iyileştikçe fibröz doku yavaş yavaş kaybolur ve yerini yeni folliküller alır. Bu histopatolojik değişiklikler Hashimoto tiroiditindekinden farklıdır. Patolojik özellikler bakımından dev hücrelerin eşlik ettiği granülomatöz enflamasyon tüberküloz ile uyumlu olduğu için literatürde de Quervain’ in tanımlamasından önce yanlış tanımlamalar ve sınıflandırmalar yapılmıştır.

Klinik

SGT’ nin karakteristik klinik bulgusu tiroidde genellikle aniden başlayan veya bazen giderek belirginleşen tarzda ağrı oluşmasıdır. Ağrı şiddetli ve süreklidir; sıklıkla öksürük, yutkunma ve boyun hareketleri sırasında artar ve aynı tarafta çeneye, kulağa ve başa doğru yansır. Bazı hastalar yalnız yutkunma, boyun hareketleri ve boyun palpasyonu sırasında ağrı hissederler. Sıklıkla subfebril ateş, miyalji, halsizlik, iştahsızlık, kilo kaybı, boğaz ağrısı, öksürük nadiren de disfajinin eşlik ettiği viral bir üst solunum yolu enfeksiyonunu düşündüren prodrom süreci mevcuttur. Bu sistemik semptomların çoğu hastalığın seyri sırasında da devam eder (Tablo 1). Değişik oranlarda foliküler destrüksiyon olduğu için tiroid bezde önceden hazırlanmış olan tiroid hormonlarının dolaşıma karışması tirotoksikozun bulgu ve semptomlarının gelişmesine yol açar. Bu bulgular genellikle 4-10 haftada kaybolur. Akut devre geçince kolloid depoları boşalır ve hipertiroidi semptom ve bulguları kaybolur; hasta ötiroid olur. Hatta şiddetli olgularda genellikle 4-8 hafta süren bir hipotiroidi dönemi gözlenir. Hastalar genellikle tiroid bezdeki büyümenin farkına varırlar. SGT nedeni bilinmeyen ateşin bir nedeni olabilir; nadiren temporal arteriti taklit edebilir.

Şekil 1. Subakut granülomatöz tiroidit (de Quervain tiroiditi) histopatolojik görünümü.

Palpasyonla tiroid lobunun diffüz olarak büyüdüğü ancak sınırlarını belirlemenin zor olduğu anlaşılır; nodüler bir yapı bulunabilir. Tiroid bezi sıklıkla duyarlı ve sert kıvamdadır. Duyarlılık esas olarak bir lobda lokalize olup diğer lobda daha hafiftir. İlerleyen haftalarda belirgin hassasiyet bezin diğer bölgelerine de yayılabilir. Büyüme hafif ve orta derecede olabilir. SGT gelişmeden önce tiroid bezde guatr bulunması sık görülen bir durum değildir. Servikal lenfadenopati nadiren saptanır. Her ne kadar hastaların büyük çoğunluğu hafif ve orta dereceli hasta ise de, SGT’ ta belirgin ateş, ağır tirotoksikoz ve tiroid enflamasyonuna ve ödemine bağlı obstrüktif semptomlar olabilir. Herhangi bir tedavi verilmese bile hastalık hemen hemen her zaman kendi kendini sınırlar. Duyarlılık ve tiroiddeki büyüme genellikle 2-3 haftada gerilemeğe başlar. Hastalık genellikle 8-16 hafta kadar sürer. Bazı hastalarda bu süre daha uzun olabilir. Bu gibi durumlarda devam eden belirti ağrılı ve duyarlı bir tiroidin bulunmasıdır. Steroid tedavisi hastalık süresini kısaltır. Hastalık iyileştikçe yıkılan folliküller rejenere olur, normal kolloid birikimi sağlanır ve tiroid yapısı ve fonksiyonları normale döner. İki yıl olguların %90’ ında sonra tiroid morfolojisi ultrasonografik olarak normaldir. Hastalık nadiren kronikleşebilir.

Tablo 1. Subakut Granülomatöz Tiroiditli (De Quervain) Hastalarda Ortaya Çıkan Başlıca Semptomlar

Laboratuar Bulguları

SGT’ ın aktif dönemi boyunca eritrosit sedimentasyon hızı belirgin derecede yüksektirve sıklıkla 100 mm/saat’ in üzerindedir. Eritrosit sedimentasyon hızının normal olması SGT’ yi öntanılar arasından ekarte ettirir. Lökosit sayısı normaldir veya hafif yüksek olabilir. Çoğunlukla normokrom normositik anemi izlenir. Erken dönemde karaciğer fonksiyonlarında geçici bir bozulma görülebilir.
SGT’ nin akut fazında hastaların yaklaşık %50’ sinde tirotoksikoz vardır. Serum T4 konsantrasyonu serum T3 konsantrasyonuna göre orantısız bir şekilde yüksektir ve intratiroidal T4:T3 oranını yansıtır. Bununla birlikte akut hastalık T4’ ün T3’ e periferal deiyonizasyonunu azaltır ve sonuç olarak T3 konsantrasyonu azalır. Serum TSH konsantrasyonu düşükle ölçülemez arasındadır. Radyoaktif iyod alımı düşüktür (24 saatte >%2). Böylece SGT “düşük radyoaktif iyod alım tirotoksikoz” sınıfına girer. Folliküler yıkımla birlikte serum tiroglobulin konsantrasyonları yükselir. Hipertiroidi devresinde hastaların %10-20 kadarında tiroglobuline karşı antikorlar gelişir ve tiroid peroksidaz yoktur veya düşük titrededir. Hastalığın akut döneminin geçmesiyle birlikte yüksek seyreden T3 ve T4 değerleri normale döner. Hatta bazen normalin de altına iner. Erken dönemde düşük olan serum TSH konsantrasyonu ve tiroid radyoaktif iyod alımı 2-4 hafta içinde yükselir. Serum  T3 ve T4 değerlerinin normale dönmesi serum TSH düzeyinin yükselmesinde 1-2 hafta sonra gözlenir.
Erken devrede tiroid sintigrafisinde düzensiz bir görünüm saptanır veya hiç bir görüntü alınamaz. Ultrasonografide etkilenen tiroid bölgesi hipoekoiktir.

Ayırıcı Tanı

Radyoiodin taramada bezin etkilenmeyen bölgeleri normal fonksiyon gösterdiklerinden nodül veya kist içine akut kanamalar ve nontiroidal patolojiler bu yöntemle ayrılabilir. Ağrılı Hashimoto tiroiditi sıklıkla tüm tiroid bezini tutar ve tiroglobulin ve tiroid peroksidaza karşı antikorlar yüksek titrelerde mevcuttur. Akut süpüratif tiroidit yüksek lökositoz ve febril yanıtla birlikte çevre dokularda enflamatuar reaksiyon bulguları ile kendisini gösterir. Bununla birlikte sıklıkla üriner veya respiratuar sistemde septik odak bulguları saptanabilir. Akut süpüratif tiroiditte radyoaktif iyod alımı çoğunlukla  normaldir ve radyoiodin taramada süpürasyon olan bölgede azalmış alım saptanır.
Tiroid hemiagenezisinde gelişen bir SGT olgusu bildirilmiştir. Nadiren tiroidin infiltran kanseri SGT’ den klinik ve laboratuar olarak ayırt edilemeyen bir tablo oluşturur ve tanı için ince iğne aspirasyonu gerekir. İyodinden zengin bir antiaritmik olan amiodaron iyoda bağlı tirotoksikoza (Jod Basedow hastalığı) yolaçabilir ve daha az sıklıkla ağrılı tiroidit gelişebilir. SLT SGT’ ye benzer bir klinik gösterir, ancak ağrılı guatr yoktur. Bununla birlikte SLT’ si olan hastalarda sıklıkla yüksek düzeyde antitroglobulin ve antitiroid peroksidaz antikorları, normalle hafif yüksek arasında sedimentasyon hızları saptanır. Biyopsi ile saptanan ağrısız SGT olguları bildirilmiştir.

Tanı

Başlangıç evresinde, boyunda kulağa ve çeneye yayılan ağrı ve tiroid bezinde duyarlılık bulunduğu için SGT’ nin tanısı zor değildir. Sadece boğaz ve kulak ağrısı varsa tanı güçleşir. Üst solunum yolu enfeksiyonu boğaz ağrısı ve otaljisi bulunan hastalarda tiroid bezin muayene edilmesi gerekir. Palpasyonda tiroid bezde büyüme ve duyarlılık saptanması SGT lehinedir. Klinik özelliklerde ve laboratuar bulgularında anlatılan bilgiler tanı için gerekli diğer unsurlardır. Tanı, hastalığın ileri evrelerinde başlangıç evresine göre daha güçtür.

Tedavi

SGT tedavisinde antiriroid ilaçların hiç bir rolü yoktur. Salisilatlar ve nonsteroid antienflamatuar ilaçlar hafif şiddetteki olgularda ağrıyı kontrol etmek için yeterlidir. Daha ağır olgularda oral glukokortikoidler (prednizon 40 mg/güne kadar) tercih edilmelidir. Uygulanmasından sonraki bir kaç saat içinde ağrının ve şişliğin belirgin düzelmesini sağlar; iki günde kliniği belirgin olarak düzeltir. Steroidler enflamasyonu süprese ederek etkilerini göstermektedirler; ancak erkenden sağlanan klinik yanıta rağmen alttaki enflamatuar süreç giderek azalan bir şekilde devam eder. Steroidin dozu çok hızla azaltılırsa semptomlar tekrarlar. Hastaların %20’ ye yakını steroidin kesilmesi ile birlikte tiroid ağrısında  tekrarlama olduğunu belirtir. Steroide yeniden başlanılırsa yanıt alınır. Genel olarak bir hafta boyunca tam doz steroid uygulanır ve 2-4 hafta içinde giderek azaltılır. Prednizon kesilmeden önce radyoaktif iyod alımının belirlenmesi, tekrarlama riski taşıyan hastaların tanınmasında yardımcı olabilir. Eğer radyoaktif iyod alımı hala düşükse, enflamatuar süreç devam etmektedir ve kortikosteroidler kesilmemelidir. Radyoaktif iyod alımı normale dönmüşse kortikosteroidler güvenle kesilebilir.
Eğer klinik tirotoksikoz bulguları varsa propanolol gibi b-adrenerjik blokerler kullanılabilir. Fakat gerek steroidler gerekse nonsteroid antienflamatuar ilaçlar tiroiddeki ağrı ve duyarlılığı azalttıkları gibi hipertiroidi tablosunun düzeltilmesinde de yeterli olmaktadırlar.